Сахарный диабет: метаболические эффекты и окислительный стресс

Abstract

Cахарный диабет – сложное полигенное заболевание, характеризующееся многочисленными метаболическими нарушениями. Прогрессирующая гипергликемия, которая развивается при этом заболевании, приводит к клинически выраженному повреждению тканей и считается наиболее важным фактором риска макро- и микрососудистых осложнений, приводящих к диабетической ретинопатии, нефропатии и нейропатии. Сопровождающие гипергликемию окислительный стресс и нарушение биодоступности оксида азота играют важную роль в патогенезе как сахарного диабета, так и его осложнений. Гомеостаз глюкозы, в поддержании которого участвует инсулин, включает высокий уровень поглощения глюкозы клетками скелетной мускулатуры и подавление продукции глюкозы в печени. M. Brownlee (2005) сформулировал положение об определяющей роли окислительного стресса в развитии сахарного диабета в виде гипотезы об унифицирующем механизме (a unifying mechanism), согласно которой дисфункция митохондрий и гиперпродукция супероксидных радикалов митохондриями представляет основной механизм активации повреждения тканей при сахарном диабете, связанный с гипергликемией. В основе метаболического гомеостаза глюкозы лежат два “зеркальных” клеточных сигнальных каскада: инсулинзависимое потребление глюкозы (IMGU, insulin-mediated glucose uptake) в клетках мышечной ткани, печени, сердца и стимулируемая глюкозой секреция инсулина (GSIS, glucose-stimulated insulin secretion) в β-клетках поджелудочной железы. В дополнение к неспецифическому необратимому окислительному повреждению молекул ДНК, белков и липидов активные формы кислорода и азота вызывают опосредованное повреждение клеток и тканей, активируя ряд клеточных стресс(чувствительных сигнальных каскадов. Зависимое от окислительного стресса повышение степени фосфорилирования остатков серина в молекуле белка – субстрата рецептора инсулина (IRS) уменьшает способность IRS претерпевать фосфорилирование остатков тирозина и может ускорять его деградацию, что лежит в основе развития индуцируемой стрессом резистентности к инсулину.